Da giovedì 9 a sabato 11 settembre si è tenuto il Congresso dell’European Huntington’s Disease Network (EHDN), il network per la promozione della ricerca, dei trial clinici, del miglioramento delle cure per i malati di Huntington.
Il Congresso – svoltosi in modalità on-line a causa della situazione socio-sanitaria – ha consentito l’aggiornamento scientifico e l’incontro/confronto con tanti esperti del settore: clinici, pazienti, associazioni, aziende farmaceutiche e organizzazioni che operano nel campo delle malattie neurodegenerative genetiche.
Condividiamo la testimonianza e la relazione della Dott.ssa Caterina Mariotti, medico neurologo presso l’Unità di Genetica Medica e Neurogenetica della Fondazione IRCCS Istituto Carlo Besta di Milano, in merito alle due sessioni plenarie dedicate alle sperimentazioni cliniche, che hanno offerto una panoramica generale sullo stato dei diversi studi terapeutici sull’Huntington, dei quali alcuni sono già in fase clinica con sperimentazione sui pazienti, mentre altri lo saranno nel prossimo anno.
“Le relazioni presentate a questo congresso testimoniano che la ricerca, nonostante le speranze di noi tutti si siano dovute scontrare quest’anno con l’interruzione dello Studio promosso da ROCHE, continua a progredire, cercando e proponendo altre strade e altre soluzioni.
Ringrazio di cuore tutti i pazienti e le famiglie che in questi anni, generosamente e faticosamente, sono state al nostro fianco partecipando attivamente agli studi farmacologici o studi clinici, come il registro Enroll-HD, perché solo insieme possiamo comprendere in maniera sempre più approfondita la malattia.
Tutti noi possiamo e dobbiamo tenerci stretti coraggio e speranza: è emersa chiaramente da tutti i “colleghi incontrati nel corso del Congresso” la volontà di non arrendersi e cercare ancora più tenacemente una via che porti alla cura di questa malattia.”
Di seguito il suo report:
ROCHE: Generation HD1 – Tominersen
Questo studio è stato il primo studio di fase III con ASO (Oligonucleotidi Anti-Senso) nei pazienti con Huntington. Il farmaco, denominato Tominersen, era già stato testato in studi di fase I e II, ed era risultato promettente in quanto efficace nel ridurre la quantità di proteina mutata nel liquido cefalorachidiano dei pazienti con Malattia di Huntington. Nello studio di fase III, chiamato Generation HD1, la somministrazione del farmaco è stata per via intratecale (tramite puntura lombare) e la durata del trattamento avrebbe dovuto essere di 2 anni.
Lo studio, che ha visto la partecipazione di quasi 800 pazienti in tutto il mondo, è stato interrotto a Marzo 2021 prima del termine previsto, poiché dati preliminari hanno dimostrato che il farmaco non si è dimostrato efficace nel migliorare la situazione clinica nei soggetti partecipanti. Inoltre, alcuni soggetti trattati con il dosaggio maggiore hanno presentato un aggravamento della malattia.
Attualmente l’azienda sta analizzando tutti i dati raccolti durante la sperimentazione, promettendo di rendere note queste informazioni nei prossimi mesi ( verosimilmente entro la fine del 2021).
Dal punto di vista scientifico queste informazioni sono cruciali anche per altri studi in corso e per studi futuri che intendano basarsi sulla somministrazione di ASO per la riduzione della proteina huntingtina.
VACCINEX: Signal
L’azienda Vaccinex ha illustrato i risultati di uno studio (SIGNAL) concluso nel 2020 e basato sulla somministrazione di un anticorpo monoclonale chiamato pipenimab, in pazienti con malattia di Huntington. Sfortunatamente i risultati dello studio non hanno dimostrato alcuna efficacia del farmaco nel migliorare la sintomatologia clinica.
WAVE: Select –HD
La dott.ssa Vissia Viglietta, dell’azienda farmaceutica Wave, ha illustrato una nuova molecola rappresentata da un composto ASO, in grado di ridurre selettivamente la quantità di proteina mutata in pazienti che presentino nel loro DNA una particolare polimorfismo (NP3). Questa variante nucleotidica del DNA, è presente in circa il 30-40% dei pazienti e permetterebbe di riconoscere selettivamente l’allele mutato, lasciando inalterata l’attività dell’allele sano.
Nei prossimi mesi verranno attivati i Centri Ospedalieri che parteciperanno alla sperimentazione e si comincerà con il reclutamento del primo gruppo di pazienti. Si tratta di uno studio di fase I, in cui verranno testati vari dosaggi del farmaco per un periodo di tempo molto breve in modo da ottenere informazioni sulla sicurezza e sulla tollerabilità del farmaco. Se i risultati di questo primo studio saranno convincenti, si potrà poi procedere con un secondo trial, che avrà un numero maggiore di pazienti e un tempo di somministrazione più lungo, per valutare gli effetti clinici del farmaco sulla sintomatologia neurologica.
UniQure: HD-gene-TRX-1 and HD-Gene TRX-2
L’azienda farmaceutica UNIQURE, sta conducendo uno studio di fase I/II che prevede la somministrazione di materiale genetico sintetico – chiamato microRNA (miRNA) – che viene trasportato nelle cellule utilizzando un virus adeno-associato (AAV).
Questo tipo di virus non è patogeno e viene inoltre modificato per garantire la sicurezza della somministrazione. L’involucro virale ha la funzione di “trasportare” il materiale genetico miRNA all’interno delle cellule nervose, in modo che poi possa produrre un composto in grado di ridurre la quantità di huntingtina sintetizzata dalle cellule del paziente.
Per somministrare questo tipo di terapia i pazienti devono sottoporsi ad un intervento chirurgico di tipo stereotassico, che permette di far arrivare in farmaco nelle regioni del cervello primariamente colpite dalla malattia. La somministrazione avviene una sola volta nella vita e poi il materiale genetico inserito, continua ad agire all’interno delle cellule.
I pazienti dopo l’intervento verranno seguiti per almeno 5 anni per capire se e quali risultati clinici potranno essere ottenuti.
Il primo studio (TRX-1) è iniziato nel gli USA, ed è stato completato il primo gruppo di 10 pazienti. Un secondo studio è previsto a breve per i paesi Europei (TRX-2).
Prilenia Therapeutics: PROOF-HD
Proof-HD è uno studio di fase 3 che intende valutare l’efficacia e la sicurezza della pridopidina in pazienti con malattia di Huntington in stadio iniziale di malattia. Lo studio è attualmente in corso negli Stati Uniti, in Canada e in Europa e prevede l’arruolamento di 480 pazienti.
La pridopidina è un farmaco già noto e già testato nella malattia di Huntington. Il farmaco è ben tollerato e non sono stati osservati eventi avversi seri durante le procedenti sperimentazioni. A differenza degli studi precedenti, l’attuale sperimentazione è principalmente rivolta a pazienti che si trovano nelle fasi iniziali di malattia e ha lo scopo di dimostrare un rallentamento nella progressione della malattia e il mantenimento delle capacità funzionali dei pazienti.
Il farmaco è somministrato per via orale due volte al giorno. Si tratta di una molecola che si lega e attiva il recettore Sigma-1 (S1R), una proteina espressa nel cervello, e che svolge attività importanti per le funzioni delle cellule nervose.
Diversi centri Italiani partecipano a questo studio, e il trattamento complessivo per ciascun paziente sarà di circa 78 settimane.
TRIPLET: TTX-3360
L’azienda farmaceutica TRIPLET ha presentato dati preliminari per un possibile futuro intervento terapeutico basato sulla somministrazione di un oligonucleotide antisenso (ASO) in grado di ridurre l’attività di un gene chiamato MSH3. Questo gene non è direttamente la causa della malattia di Huntington, ma la sua attività favorisce un ingrandimento dell’espansione CAG nel gene per la malattia di Huntington, contribuendo così alla progressione della malattia.
Lo studio non è ancora attivo, e l’azienda sta lavorando sulla definizione del protocollo della sperimentazione. Si tratta di una nuova strategia di contenimento degli effetti dannosi della mutazione genetica della malattia di Huntington.
SOM BIOTECH: Bevantolol (SOM3355)
Il Dr. Catherine Scart Grès, ha presentato la compagnia farmaceutica SOM biotech, che è particolarmente interessata a trovare trattamenti per malattie rare. Il farmaco – che verrà testato nei prossimi mesi in diversi stati europei, Italia inclusa – è già in commercio per il trattamento dell’ipertensione arteriosa. Questo farmaco nominato è stato selezionato per la sua possibile attività nel ridurre i movimenti coreici nei pazienti con malattia di Huntington.
Bevantolol è un farmaco in grado di inibire in maniera significativa il trasportatore di tipo 2 delle monoamine (Vesicular Monoamine Transporter-2 ,VMAT2). La modalità di azione è analoga, ma non del tutto sovrapponibile, a quella del farmaco tetrabenazina, già in commercio e largamente utilizzato nei pazienti per ridurre i movimenti coreici.
L’obiettivo del trattamento non è quello di rallentare o prevenire la progressione della malattia, ma di migliorare la condizione motoria riducendo i movimenti involontari.
Lo studio è da poco iniziato in diversi centri e in questi mesi si procederà con l’arruolamento dei soggetti partecipanti secondo le modalità e i criteri di selezione previsti nel protocollo.
NOVARTIS: Branaplam
Il farmaco proposto da NOVARTIS si chiama Branaplam è ha la funzione di ridurre la produzione della proteina huntingtina. Questo è lo stesso farmaco che è stato usato per curare con successo un’altra malattia genetica chiamata Atrofia muscolare Spinale (SMA) che colpisce principalmente i bambini. Studi condotti proprio su campioni ematici dei pazienti con SMA hanno dimostrato che il farmaco aveva la proprietà di ridurre i livelli di RNA messaggero per la proteina huntingtina. Questa osservazione ha portato alla possibilità di utilizzare questo stesso farmaco anche in pazienti con la malattia di Huntington.
Il vantaggio di questo trattamento consiste nella possibilità di assumere la molecola per via orale. La sperimentazione dovrebbe iniziare entro la fine del 2021, con centri in Stati Uniti, Canada e diversi paese Europei, inclusa l’Italia.
PTC: PTC518
La molecola denominata PTC518, è stata selezionata nei laboratori dell’azienda PTC Therapeutics per essere in grado di ridurre la quantità della proteina huntingtina favorendo la degradazione dell’RNA messaggero. La molecola può essere assunta per via orale, ed è in grado di raggiungere le regioni del sistema nervoso interessate dalla malattia. Attualmente è in corso uno studio su volontari sani per valutarne sicurezza e tollerabilità. Al termine di questa prima fase, verrà iniziato uno studio anche sui pazienti con malattia di Huntington per testare diversi dosaggi e tempi di somministrazione.