Si annuncia l’avvio di un nuovo trial clinico nel 2015: la sperimentazione, che avrà come sede Londra, testerà una terapia con l’obiettivo di abbassare i livelli di huntintina, utilizzando gli “Ologonucleotidi Antisenso”, molecole che attaccano l’huntintina mutata in modo diretto. Siamo entusiasti – è il primo test clinico che cerca di combattere l’Huntington alla radice del problema e si è dimostrato una grande promessa nei modelli animali. Qual è dunque la novità?
Bersaglio della sperimentazione: il gene Huntington
Il trial clinico nasce da una collaborazione tra Isis Pharmaceuticals (California) e il gigante farmaceutico svizzero Roche. Il farmaco ‘ASO HTT-Rx’ cercherà di curare l’Huntington,andando ad agire sul gene che ne è la causa.
Il problema centrale nell’Huntington, infatti, risiede in un pezzetto ‘guasto’ della sequenza del DNA – una serie troppo lunga di triplette CAG presente sul gene Huntington. Le informazioni che si trovano nel gene mutato sono dapprima trascritte in un copia intermedia del DNA chiamata “messaggero”, da cui nasce la proteina nociva. E’ quindi il gene mutato la radice del problema, e il gene produce danni perché le cellule usano le informazioni in esso contenute per fabbricare proteine nocive.
La strategia di ASO-HTT-Rx è quella di intervenire sul “messaggero” ossia agire nella fase intermedia del passaggio di informazioni dal gene alla proteina, ossia annientare la copia del “messaggero” e far sì che la proteina non venga prodotta.
Questi tipi di composti si chiamano “nucleotidi antisenso” o più semplicemente ASO. Gli ASO sono molecole sintetiche simili al DNA: possono inserirsi nelle cellule, attaccarsi al messaggero (RNA) dell’Huntintina mutata e causarne la degradazione. Se dovesse funzionare come ci si aspetta, la terapia bloccherebbe la produzione della proteina mutata: la strategia è quindi quella di abbassare il livello di Huntintina e nel lungo periodo cercare di rallentare o interrompere la progressione della malattia.
La struttura di base degli ASO permette loro di trovare e attaccare il “messaggero” nocivo, ignorando tutti gli altri messaggeri presenti nella cellula. Per fare ciò, bisogna apportar loro alcune piccole modifiche. Funziona più o meno come quando si desidera copiare una chiave dal ferramenta. Il commesso seleziona una chiave vergine simile all’originale e poi la forgia in modo tale da avere una sequenza di scanalature che, per esempio, si incastra perfettamente nella serratura di casa nostra, ma non in quella del nostro vicino. Gli ASO sono molecole che si adattano che si attaccano solo al messaggero Huntington.
Benchè tutto ciò suoni come tecnologia all’avanguardia, la bella notizia è che all’Isis hanno già testato in passato i composti a base di ASO, nel cervello umano e nelle terapie sperimentali per la SLA (Lou Gehring o malattia dei moto neuroni) e sulla SMA (atrofia muscolare spinale) e non ci sono controindicazioni sulla sicurezza del trattamento sull’uomo.
Come viene somministrato il farmaco?
Una delle differenze più importanti tra l’ASO e i trattamenti farmacologici convenzionali è che l’ASO non può essere somministrato per via orale come una pillola, ma deve essere introdotto direttamente nel sistema nervoso. Per fare ciò, l’ASO-HTT-Rx verrà somministrato mediante un’iniezione nella cavità posta sotto la parte inferiore della spina dorsale. Qualora ciò dovesse suonare estremo, si tenga presente che questa stessa tecnica è impiegata in molti altri campi della medicina. Una strategia simile è infatti utilizzata dagli oncologi per trattare i pazienti affetti da tumore al cervello o, ancora, è la stessa tecnica che si usa per l’epidurale, l’iniezione comunemente somministrata alle donne, per ridurre il dolore durante il parto.
Uno dei maggiori vantaggi del composto ASO-HTT-Rx è che i ricercatori ritengono di poterlo somministrare in modo discontinuo. Una volta entrato in circolo, ci vogliono dalle 4 alle 6 settimane perché l’ASO-HTT-Rx faccia effetto e dagli studi condotti su modelli animali, si pensa che l’interruzione nella produzione della proteina, indotta dal farmaco, possa durare sino a 4 mesi. Al momento, lo studio prevede di somministrare ai pazienti la terapia una volta al mese.
La sicurezza viene prima di tutto!
La decisione di avviare il trial clinico nel 2015 è il risultato di più di 10 anni di lavoro e sforzi congiunti della ricerca di base e dell’industria farmaceutica. I modelli animali di Huntington, che hanno ricevuto l’ASO-HTT-Rx, hanno mostrato solidi benefici anche dopo che avevano cominciato a mostrare i sintomi della malattia, mostrando miglioramenti sia a livello neuropatologico che comportamentale.
I ricercatori dell’Isis e Sarah Tabrizi, neurologa docente presso l’University College di Londra e coordinatore a livello globale degli studi sull’ASO-HTT-Rx, sottolineano tuttavia che questo primo trial è unicamente mirato a valutarne la sicurezza. Questo è un punto cruciale. Per quanto straordinari siano i risultati preliminari, i primi passi di un trial clinico sono unicamente indirizzati a capire se il trattamento è sicuro o meno. La somministrazione diretta di qualsiasi composto nel sistema nervoso è infatti qualcosa che non va assolutamente preso alla leggera. Si devono esaminare in modo esaustivo e in un gruppo ristretto di pazienti tutti i potenziali rischi e gli eventuali effetti collaterali.
Come è organizzato un trial clinico?
Abbiamo già detto che la Fase 1 di un qualsiasi trial clinico ha l’obiettivo primario di valutare la sicurezza e la tollerabilità dei composti. Perciò, solo un piccolo gruppo di pazienti (probabilmente intorno alle 36 persone), verrà trattato con quantità differenti di ASO-HTT-Rx al fine di determinare se il composto ha effetti collaterali e di identificare la quantità ottimale per la terapia. Circa il 25% dei pazienti riceverà un’iniezione ‘placebo’, ossia un sostanza che non contiene il composto e che serve per poter confrontare i risultati nei pazienti. Naturalmente i medici osserveranno anche quali sintomi mostreranno i pazienti in risposta al trattamento, ma l’obiettivo centrale rimarrà quello di capire se è sicuro o no.
La Fase 1 è completata quando si ha certezza che il farmaco non nuoce, solo allora inizia la Fase 2. In questa fase è possibile allargare il numero dei pazienti coinvolti nel trial per esaminare il livello di efficacia del composto sui sintomi dei pazienti. Infatti, una volta definite la sicurezza e la dose ottimale, i ricercatori passeranno a valutare se il composto aiuta i pazienti e allevia i sintomi della malattia.
Se anche i risultati della Fase 2 dovessero risultare positivi, si passa alla Fase 3: si potranno coinvolgere più pazienti e si potranno esaminare scrupolosamente gli effetti collaterali, l’efficacia e ancora una volta la sicurezza. Questo passaggio è fondamentale per le case farmaceutiche: solo con risultati positivi nella Fase 3 le agenzie regolatrici nazionali approveranno il composto, permettendone la produzione.
Che significa per i pazienti?
L’intero processo, che si conclude con la commercializzazione di un terapia, necessita di molti e molti anni, anche quando i risultati degli studi sugli animali sono straordinari. Pertanto, se l’ASO-HTT-Rx dovesse risultare sicuro nella preannunciata Fase 1 del trial, ciò costituirebbe comunque solo l’inizio di una lungo percorso. All’inizio potranno essere coinvolti solo un numero relativamente limitato di pazienti e alcuni tra questi riceverebbero il placebo, di modo da poter essere confrontati con quelli trattati con HTT-ASO-Rx.
I pazienti in Fase 1 saranno selezionati da alcuni centri ospedalieri in Europa e in Canada, esperti di Huntington. Saranno i pazienti nelle prime fasi della malattia a parteciparvi, ma le informazioni specifiche sui criteri di selezione, le località e le tempistiche non sono state rese pubbliche al momento. Ciò che sappiamo con sicurezza è che si sta lavorando incessantemente per far sì che il trial possa iniziare il prima possibile.
Sicurezza, incertezze, speranza
Tirando le somme, siamo davvero emozionati al pensiero che il primo trial clinico che ha come bersaglio la causa della malattia di Huntington inizierà quanto prima, cioè il prossimo anno. Ciò nonostante, abbiamo ben presente che questa prima fase, che è tutta mirata a verificare la sicurezza, coinvolgerà solo un piccolo numero di pazienti e che ci sono molti aspetti dello studio che richiedono maggiore approfondimento. Osserveremo con grandissima attenzione i progressi del trial nella speranza di poter fornire dosi intermittenti di cauto ottimismo.
Gli editor di HDBuzz Dr. Ed Wild e Jeff Carroll hanno condotto ricerche in collaborazione con la Isis Pharmaceutical. Il Dr. Wild lavora sotto la supervisione della Dr.ssa Sarah Tabrizi, direttore del trial ASO-HTT-Rx. Il Dr. Carrol è inventore di un brevetto che utilizza la tecnologia ASO per la Malattia di Huntington. La tecnologia in questione non sarà utilizzata in questo trial nel quale Carrol non ha alcun interesse finanziario. Questo articolo è stato commissionato da un editore esterno e l’editore Dr. Maiuri non ha conflitti di interesse.
Per maggior informazioni è possibile consultare la sezione FAQ (in inglese).
Fonte: HDBuzz
Annunciato trial clinico per la Malattia di Huntington: farmaco per l’ abbassamento dei livelli di huntintina entra in Fase I di sperimentazione nel 2015
Traduzione di Gianfranco Munizza
AICH Milano Onlus
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>> martedì Settembre 8, 2015