Il Congresso europeo per la malattia di Huntington tenutosi a Bologna nello scorso settembre, è stato “dopo le edizioni via web a causa della pandemia – scrivono il Dr. Lorenzo Nanetti e la Dr.ssa Caterina Mariotti della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano – un’incredibile opportunità per tornare a incontrarsi tra medici, biologi, operatori del settore farmaceutico, pazienti e familiari e per potersi confrontare direttamente con altri specialisti che si occupano di questa malattia”.
Nell’articolo a seguire, abbiamo chiesto loro di illustrarci i principali aggiornamenti riguardo alle sperimentazioni farmacologiche.
Indice dei contenuti
Stato di avanzamento delle principali sperimentazioni farmacologiche
Silenziamento genetico
Iniziamo dalle sperimentazioni che utilizzano gli Oligonucletodi Antisenso (ASO) per ottenere una riduzione della quantità di proteina mutata huntingtina (“silenziamento genico”). Gli ASO sono piccole molecole di DNA sintetico che vengono progettate per legarsi come uno “stampo” al RNA messaggero della proteina patologica e causarne la degradazione. La mancanza di RNA messaggero comporta quindi una riduzione della produzione della proteina huntingtina. I pazienti presentano due copie del gene HTT: una copia è normale e una copia porta l’espansione di triplette CAG responsabile della malattia. Entrambe le copie del gene vengono trascritte in RNA e poi tradotte in proteine. Gli ASO possono essere progettati per ridurre indistintamente sia la proteina huntingtina mutata sia quella sana (approccio “non selettivo”) oppure possono essere selettivi e quindi portare alla riduzione esclusiva della proteina huntingtina mutata (“approccio allele-specifico”).
Roche. Generation-HD1 e Generation-HD2
La prima sperimentazione con ASO “non selettivi” (GENERATION-HD1) somministrati per via intratecale (attraverso la puntura lombare) è stata sponsorizzata dalla casa farmaceutica Roche. La molecola Tominersen è stata somministrata alla dose di 120 mg a 2 gruppi di pazienti ogni 8 settimane o ogni 16 settimane. Il terzo gruppo di pazienti non assumeva il farmaco, bensì una soluzione placebo. Purtroppo i pazienti in trattamento non hanno presentato benefici evidenti e per questo la sperimentazione è stata interrotta prima della conclusione prevista a marzo 2021. La revisione di tutti i dati raccolti ha però indicato che i pazienti più giovani, in fase iniziale di malattia, trattati ogni 16 settimane con Tominersen, non hanno presentato effetti collaterali significativi e il loro andamento clinico sembra essere migliore rispetto ai pazienti arruolati che non assumevano il trattamento (placebo). La casa farmaceutica Roche ha pertanto deciso di iniziare una nuova sperimentazione (GENERATION-HD2) per testare il farmaco Tominersen in pazienti negli stadi iniziali di malattia con età inferiore ai 50 anni ed ha deciso di ridurre la posologia del farmaco: i pazienti arruolati verranno trattati ogni 16 settimane con un dosaggio di 60 o 90 mg e un terzo gruppo di pazienti non assumerà il farmaco (placebo). L’inizio della sperimentazione è previsto nel 2023.
Le ricerche interrotte
Nel 2021 sono state interrotte altre due sperimentazioni farmacologiche con ASO, in questo caso sponsorizzate dalla casa farmaceutica Wave Life Sciences (PRECISION-HD1 e 2). In queste sperimentazioni gli ASO testati erano “allele-specifici” (ovvero in grado di silenziare solo la copia mutata del gene HTT), ma la sperimentazione non ha dimostrato una riduzione significativa dei livelli di proteina huntingtina mutata. La casa farmaceutica ha quindi iniziato una nuova sperimentazione con una terza molecola ASO di nuova generazione (PRECISION-HD3). Al congresso sono stati presentati i primi risultati preliminari su un piccolo sottogruppo di pazienti arruolati (n.18) che hanno dimostrato una riduzione selettiva della proteina huntingtina mutata fino al 20-30% nei pazienti trattati con il dosaggio di 30 o 60 mg. I pazienti non hanno finora presentato effetti collaterali rilevanti. La casa farmaceutica Wave Life Sciences procederà quindi con lo studio in corso e in futuro potrebbe iniziare una nuova sperimentazione per valutare l’efficacia del farmaco rispetto alla progressione della malattia.
Uniqure. AMT-130
Un approccio di silenziamento genico alternativo è quello proposto nel 2019 dalla casa farmaceutica Uniqure. Questa sperimentazione prevede la somministrazione di adenovirus “modificati” (AMT-130), che una volta iniettati all’interno dell’encefalo, sono in grado di produrre ASO che riducono in maniera “non selettiva” i livelli di proteina huntingtina. Una singola iniezione potrebbe essere sufficiente per trattare in maniera continuativa i pazienti per tutta la durata della loro vita, senza necessità di altri interventi. Finora sono stati arruolati 26 pazienti nello studio negli Stati Uniti: a 10 pazienti è stata eseguita una procedura che ha simulato l’iniezione del farmaco (procedura “sham”), mentre a 16 pazienti è stata eseguita un’iniezione per la somministrazione del farmaco a dose crescente (i primi 6 pazienti hanno ricevuto una dose più bassa e i successivi 10 pazienti una dose più alta). I pazienti trattati con la dose più bassa non hanno presentato effetti collaterali. Ad Agosto 2022 è stato invece comunicato che 3 pazienti trattati con la dose più alta hanno presentato effetti collaterali seri, che fortunatamente si sono successivamente risolti. La casa farmaceutica ha recentemente comunicato che la sperimentazione procederà con l’arruolamento di 15 pazienti anche in Europa ed ha implementato i controlli per la sicurezza dei pazienti. Attendiamo quindi i risultati finali dello studio non appena saranno disponibili.
Lo “splicing” della proteina huntingtina
Una strategia farmacologica alternativa è quella di modificare lo splicing della proteina huntingtina con l’obiettivo di ridurne i livelli. Lo “splicing” è il processo biologico attraverso cui vengono rimossi gli introni ed uniti gli esoni a partire da un RNA messaggero affinchè la cellula possa produrre correttamente la proteina. La casa farmaceutica PTC Therapeutics sta testando la sicurezza di un farmaco modificatore dello splicing detto PTC518, che può essere assunto per via orale sotto forma di pillole. La sperimentazione prevede che i pazienti assumeranno il farmaco in due diversi dosaggi o placebo. L’ente regolatore del farmaco americano FDA (Food and Drug Administration) ha recentemente messo in pausa la sperimentazione negli Stati Uniti in attesa di alcuni dati di sicurezza a lungo termine sui modelli animali. In Europa la sperimentazione sta invece procedendo e per il momento non sono emersi effetti collaterali seri.
La molecola Pridopidina
In attesa dei risultati delle sperimentazioni di silenziamento genico, è in corso anche un importante studio farmacologico di fase avanzata (PROOF-HD) per testare l’efficacia della molecola Pridopidina, somministrata per via orale. Tale farmaco non ha l’obiettivo di fermare il processo neurodegenerativo della malattia di Huntington, ma potrebbe rallentare l’avanzamento di alcuni sintomi. Lo studio ha coinvolto diversi Centri nel mondo (incluso l’Istituto Carlo Besta) e dovrebbe concludersi all’inizio del 2023. Nel caso lo studio raggiungesse i risultati attesi, Pridopidina potrebbe essere disponibile per tutti i pazienti con la malattia di Huntington, previa approvazione degli enti regolatori preposti alla revisione dei farmaci (FDA, EMA, AIFA).
In questo breve resoconto sono stati riportati i dati recentemente riportati al Congresso europeo EHDN 2022. Attendiamo fiduciosi i risultati delle sperimentazioni in corso e nel frattempo continuiamo a lavorare per poter prospettare in futuro ai pazienti una terapia efficace e in grado di modificare l’andamento della malattia.
Dr. Lorenzo Nanetti e Dr.ssa Caterina Mariotti neurologi presso la Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano