Dall’articolo di HDBUZZ della Dr. Rachel Harding dedicato alla conferenza pleanaria dell’European Huntington Disease Network, una traduzione italiana a cura di un volontario di Huntington Onlus.
Per coloro che fossero interessati a questo link è possibile trovare la registrazione integrale del convegno.
Aggiornamenti da parte della PLENARIA EHDN 2020
Traduzione italiana dell’ARTICOLO HDBUZZ – Dr. Rachel Harding, 9ott20, edited by Dr Ed Wild
A settembre, l’European Huntington’s Disease Network (EHDN) ha ospitato un webinar, un evento virtuale all’interno del quale sono state condivise presentazioni su alcune delle più recenti ricerche scientifiche nonché sui più recenti studi clinici sulla malattia di Huntington (HD). Ricercatori, medici, pazienti e altre persone interessate, si sono sintonizzate per un pomeriggio di colloqui e sessioni di domande e risposte per apprendere e discutere alcuni dei recenti sviluppi nella ricerca sulla malattia di Huntington.
Le sessioni di scienze
Lesley Jones (Università di Cardiff, Regno Unito) ha presieduto la prima sessione nella quale ha elencato alcune delle ultime ricerche svolte nei laboratori di tutto il mondo che lavorano sulla malattia di Huntington.
Frederic Saudou (INSERM, Francia) ha dato il via alla sua presentazione con un discorso sulla funzione della proteina huntingtina. Questa è la proteina codificata dal gene Huntington che a sua volta è il gene mutato nei pazienti con HD. Questa è una delle proteine prodotte in maggior quantità dal nostro corpo ed all’interno delle nostre cellule, interagisce con molte altre proteine; queste caratteristiche la rendono estremamente complicata da studiare. Il laboratorio di Saudou si è concentrato sullo studio del ruolo che svolge la proteina huntingtina nel movimento di capsule (chiamate vescicole) all’interno delle cellule nervose. Questo è un processo fondamentale per la funzione cerebrale; utilizzando la tecnologia “brain on a chip” (cervello su un chip, è un modello in-vitro che riproduce il sistema nervoso), si possono simulare ed osservare come cambia il movimento delle vescicole nei pazienti con HD e come le cellule cerebrali si connettono e lavorano insieme nei loro modelli HD.
Successivamente, Darren Monckton (Università di Glasgow, Regno Unito) ha presentato un aggiornamento sulla ricerca del suo gruppo relativa agli effetti dell’espansione somatica (aumento del numero di ripetizioni CAG). Come ha scritto recentemente HDBuzz, l’espansione somatica è associata alla gravità della HD e l’aumento della lunghezza delle ripetizioni CAG nel gene che codifica l’huntingtina può portare a una più precoce insorgenza dei sintomi. Recentemente, gli scienziati hanno scoperto che alcuni piccoli cambiamenti nel codice dei geni che influenzano la capacità di riparazione del DNA possono anche influenzare gli effetti legati espansione somatica del gruppo CAG. Questo è stato verificato confrontando tra di loro un numero elevatissimo di genomi di persone affette dalla Malattia di Huntington e valutando il fatto che piccole mutazioni all’interno delle sequenze dei geni che sono implicati nei processi di riparazione del DNA, a parità di espansione somatica, portano ad anticipare a posticipare l’esordio della malattia in pazienti differenti. Comprendere il meccanismo preciso e quali geni sono coinvolti potrebbe aprire molte opportunità per sviluppare nuove terapie per la cura dell’HD.
Hilal Lashuel (EPFL, Svizzera) ha presentato le recenti scoperte del suo laboratorio legate allo studio della funzione un gene denominato TBK1 nell’ambito dell’HD. Il gene TBK1 è in grado di contrassegnare la proteina huntingtina con un’etichetta speciale chiamata fosforilazione. Quando la proteina huntingtina è contrassegnata dal gene TBK1, nei modelli HD ricreati in laboratorio le cellule nervose sopravvivono molto meglio e questo effetto viene invertito se l’attività di TBK1 viene bloccata. Trovare il modo di attivare il gene TBK1 nei pazienti con HD, potrebbe essere un nuovo metodo di trattamento non ancora esplorato.
L’ultima presentazione della sessione scientifica è stata tenuta da George McAllister (Fondazione CHDI, USA) che ha parlato di nuove promettenti terapie “in pillola” in grado di abbassare i livelli di huntingtina. Anche se bisogna precisare che nessuna di queste terapie è ancora giunta al livello di studio clinico, ci sono varie aziende, tra cui Novartis e PTC, che stanno sviluppando farmaci che seguono questa direzione. Gli attuali farmaci a livello di studio clinico in grado di abbassare i livelli di huntingtina, richiedono somministrazione intratecale (iniezione lombare) o intracranica (iniezione nel cervello) quindi sviluppare farmaci analoghi che possano essere presi per via orale renderebbe estremamente più facile la somministrazione del farmaco. In più la somministrazione orale consentirebbe al farmaco di distribuirsi in tutto il corpo in maniera omogenea, non solo nel cervello, questo potrebbe rendere più facile anche verificare l’efficacia del farmaco attraverso un semplice esame del sangue. Rispetto agli attuali metodi di somministrazione (iniezione intratecale o intracranica) la somministrazione orale renderebbe anche più facile rendere reversibili gli effetti interrompendo il trattamento. Tuttavia, ci sono anche molti potenziali problemi che gli scienziati devono considerare attentamente, come ad esempio capire se prendere di mira l’intero corpo sia appropriato o se potrebbero manifestarsi effetti non previsti. Si spera che studi preclinici e clinici forniscano risposte e non vediamo l’ora di ricevere aggiornamento su queste nuove entusiasmanti terapie nel prossimo anno.
Studi clinici e aggiornamenti dei trial
La sessione successiva, presieduta da Jean-Marc Burgunder (Università di Berna, Svizzera), è stata incentrata sugli studi clinici attualmente in corso volti a trovare nuovi trattamenti per HD.
Questa sessione è iniziata con un discorso di Sarah Tabrizi (UCL, Regno Unito) che ha presentato approfondimenti relativi all’estensione a “studio clinico in aperto” (o open label, uno studio nel quale sia il paziente che il medico sanno che tipo di trattamento è in fase di somministrazione) del Tominersen, la terapia sviluppata da Roche in grado di abbassare il livello di huntingtina. Questa estensione dello studio clinico ha lo scopo di esaminare la sicurezza a lungo termine (15 mesi) del trattamento in un piccolo gruppo di pazienti affetti da HD premanifesto. Uno dei risultati chiave dello studio è stato il verificare che pause di somministrazione più lunghe tra le dosi di Torminersen, hanno consentito comunque di ottenere un abbassamento soddisfacente di huntingtina e che il regime di trattamento più distanziato nel tempo, ha anche consentito di diminuire gli effetti collaterali nei pazienti trattati. Questo regime di somministrazione di 8 settimane verrà ora utilizzato nello studio GENERATION HD1 (fase 3 dello studio clinico che dovrebbe terminare nel 2022) che valuterà se il trattamento con Tominersen è in grado di rallentare la progressione della malattia. La capacità del farmaco di abbassare il livello di huntingtina è stata verificata analizzando il contenuto di questa proteina nel liquido spinale, se il livello di questa proteina diminuisce nel liquido spinale, diminuisce anche all’interno del cervello. Ora gli scienziati devono capire se l’abbassamento dell’huntingtina ottenuto è sufficiente a migliorare i sintomi del paziente. Lo studio GENERATION HD1 ha completato l’arruolamento dei pazienti e siamo grati ai 791 pazienti con HD di tutto il mondo che si sono iscritti a questo studio clinico critico. Nonostante la pandemia COVID-19, Roche afferma che sta lavorando duramente per mitigare gli effetti sugli studi in corso mantenendo al sicuro i pazienti, i medici e le famiglie HD. La buona notizia è che al momento non sono previsti ritardi per l’inizio dello studio a causa del COVID.
Successivamente, Anna Heinzmann (ICM Institut du Cerveau, Francia) ha presentato un aggiornamento sullo studio PRECISION-HD, un’altra terapia per abbassare l’huntingtina sviluppata da Wave. Un malato di Huntington (a meno che non abbia ereditato la malattia da entrambi i genitori) presenta un gene huntingtina “sano” ed un gene huntingtina mutato, la malattia si genera a causa dell’huntingtina mutata codificata dal gene mutato. La terapia di Wave mira in maniera specifica a bloccare la forma mutata del gene che codifica l’huntingtina, questo potrebbe essere un approccio preferibile in quanto, non influendo sulla capacità di produzione del gene sano, lascia intatti i livelli di huntingtina non mutata. Tuttavia, questo trattamento è efficace solo su pazienti che presentano una sequenza specifica nel loro DNA (DNA barcode). Se questa sequenza è assente, il farmaco non è in grado di prendere di mira la versione mutata del gene che codifica l’huntingtina, quindi non tutti i pazienti sono idonei. Finora, gli scienziati di Wave hanno dimostrato che la loro terapia è sicura nei pazienti, ulteriori risultati seguiranno nel primo trimestre del 2021 e speriamo possano indicare quanto bene il farmaco stia lavorando nella riduzione della forma mutata di huntingtina.
La presentazione successiva ha fornito una panoramica relativa allo studio SHIELD HD gestito da Triplet Therapeutics, uno studio che mira ad approfondire la storia naturale (il modo in cui la malattia progredisce naturalmente monitorando diversi tipi di parametri) della malattia di Huntington. Anne Rosser (Università di Cardiff, Regno Unito) ha spiegato come questo studio getterà le basi per futuri studi clinici che punteranno la loro attenzione sulle vie di riparazione del DNA. In base a vari dati raccolti, è dimostrato che l’espansione somatica della tripletta CAG, rimane costante in alcuni tessuti durante tutto l’arco della vita mentre in altri tessuti l’espansione somatica continua a degenerare. Nei pazienti con MH ad esempio, in alcune cellule del cervello l’espansione somatica della tripletta CAG può arrivare a valori superiori a 1000. Il grado di espansione varia da persona a persona e dai dati attualmente in possesso di Triplet emerge che persone con un grado di espansione maggiore hanno anche un esordio anticipato della malattia. Grazie anche ai dati raccolti dallo studio ENROLL HD, è stato dimostrato che il grado di espansione sembra essere collegato alla concentrazione di alcune proteine che fanno parte della catena di meccanismi adibiti alla riparazione del DNA. Triplet ha dimostrato nei modelli MH simulati nei topi, che la riduzione dei livelli di queste proteine può arrestare il processo di espansione somatica della tripletta CAG. Bloccando l’espansione somatica incontrollata, Triplet spera di poter prevenire o almeno bloccare il progresso della patologia. Quello di cui si sta occupando il progetto SHIELD, è la costruzione di un database di parametri di base che poi gli scienziati utilizzeranno per valutare se la terapia (basata sul farmaco sperimentale TTX-3360) da loro proposta sta funzionando. I pazienti con MH arruolati in questo studio saranno valutati dai medici attraverso una varietà di parametri nel corso di 2 anni, questa ricerca di base è fondamentale per progettare meglio i futuri trials clinici.
Bernhard Landwehrmeyer (Ulm University, Germania) ha tenuto la successiva presentazione parlando dello studio PROOF-HD che si occuperà di valutare il potenziale del farmaco Pridopidine nel trattamento dei pazienti con MH. La pridopidina può influenzare alcune delle funzioni che la dopamina svolge sulle cellule nervose ed è già stata oggetto di studi clinici per pazienti con MH. Sebbene questi studi precedenti abbiano avuto risultati deludenti, questo nuovo studio tratterà i pazienti con manifestazione precoce per un periodo di tempo molto più lungo nella speranza di ottenere risultati migliori.
Ralf Reilmann (George Huntington Instititut, Germania) ha presentato un aggiornamento sulla terapia genica Uniqure AAV che come altri studi in corso, mira anch’essa a ridurre i livelli di huntingtina. La terapia AMT-130 di Uniqure, prevede un unico intervento chirurgico attraverso il quale viene veicolato un virus direttamente nel cervello. Questo virus altera in maniera irreversibile il DNA del paziente con conseguente riduzione dei livelli di huntigtina. Gli studiosi sono stati in grado di dimostrare che questo trattamento è sicuro ed efficace nell’abbassare l’HTT in modelli animali di MH sia di piccola che di grande taglia come topi, maiali e scimmie. L’attuale studio AMT-130-01 prevede di esaminare come questi risultati si traducono nell’uomo esaminando la scurezza del farmaco trattando un numero ridotto di pazienti. Attualmente è in corso l’arruolamento dei 26 pazienti che riceveranno la terapia e che saranno poi monitorati presso cliniche specializzate nello studio MH.
Anne-Catherine Bachoud-Levi (INSERM, Francia) ha presentato gli sviluppi dello studio clinico MIG-HD. Questo studio ha esaminato l’uso delle cellule staminali nel trattamento della MH attraverso uno studio clinico durato più di un decennio. Sebbene il trattamento testato in questo studio specifico non abbia avuto successo nel trattamento della MH, gli studiosi hanno ampliato di molto la comprensione e la conoscenza dei meccanismi che ruotano attorno all’utilizzo ed al trapianto delle cellule staminali. Bachoud-Levi e il team sperano che in futuro nuove terapie a base di cellule staminali possano aiutare i pazienti con MH.
Il discorso finale della giornata è stato tenuto da Hugh Rickards (Università di Birmingham, Regno Unito) che ha parlato del progetto HEATED (Huntington’s Equal Access to Effective Drugs) che si prefigge identificare ed eliminare qualunque barriera si possa interporre tra la scoperta di un trattamento efficace ed il suo immediato accesso da parte di qualunque paziente MH. Poiché esiste un numero crescente di farmaci molto interessanti già a livello di studio clinico, sono ormai molti a ritenere che tra questi ce ne siano alcuni per l’uso nei pazienti con MH. Tuttavia, è probabile che questi trattamenti potrebbero essere molto costosi e non tutti i pazienti con MH sarebbero in grado di accedervi immediatamente. Rickards sta lavorando per comprendere i problemi legati “all’economicità” e dell’accessibilità dei farmaci per la MH per garantire che il maggior numero possibile di pazienti sia in grado di accedere alle terapie non appena diventeranno disponibili.